Форма входа

Поиск

Календарь

«  Май 2018  »
ПнВтСрЧтПтСбВс
 123456
78910111213
14151617181920
21222324252627
28293031

Статистика


Онлайн всего: 1
Гостей: 1
Пользователей: 0

Терапевтическая эквивалентность и биоэквивалентность генерических препаратов.

В последние годы на фармацевтическом рынке России значительно возрос интерес к генерикам. Это обусловлено сокращением государственных расходов на лечение при повышении оборота дженериков. Также генерические лекарства более доступны для малоимущих слоев населения. Безусловно, генерические препараты должны соответствовать тем же стандартам качества, эффективности и безопасности, которые предъявляются к оригинальным ЛС.

Генерик (от английского «generic» - калька) – это препарат,для которого доказана взаимозаменяемость с оригинальным препаратом в отношении эффективности и безопасности

[ВОЗ].

Дженерик должен быть эквивалентен оригиналу по своим фармацевтическим, фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам как доказательной базы его терапевтической эквивалентности (FDA, Electronic Orange Book, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000.)

Таким образом для государственной регистрации генерического препарата необходимы доказательства его терапевтической эквивалентности оригинальному запатентованному препарату.

Различают следующие виды эквивалентности лекарственных средств:

  • фармацевтическая,
  • фармакокинетическая,
  • терапевтическая.
Фармацевтически эквивалентными являются препараты:в одинаковой лекарственной форме, содержащие одинаковые активные ингредиенты в одинаковом количестве и концентрации.

Фармацевтическая эквивалентность не всегда подразумевает биоэквивалентность!

Это может быть обусловлено различиями во вспомогательных веществах и/или процессах производства.

Терапевтическая эквивалентность означает аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность у препарата- генерика при фармакотерапии.

Терапевтическая эквивалентность является основным требованием взаимозаменяемости лекарственных препаратов.

Для таблетированных генериков общепризнанным является признание терапевтической эквивалентности на основе фармакокинетической эквивалентности (биоэквивалентности)

Фармакокинетическая эквивалентность( биоэквивалентность) - сходство фармакокинетических параметров.

Определение биоэквивалентности («Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств.» Методические указания (утв. Минздравсоцразвития РФ 10.08.2004):

Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными,если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства.

Таким образом:два лекарственных cредства являются биоэквивалентными, если их биодоступность, максимальная концентрация и время её достижения (Сmax и Тmax соответственно), а также площадь под кривой (AUC) после назначения одинаковой молярной дозы при одинаковом пути введения, являются схожими.

Каковы пределы различий для вышеперечисленных показателей?

Препараты считаются биоэквивалентными, если границы параметрического двустороннего 90%-ного доверительного интервала для отношения среднегеометрических значений показателя AUC и Cmax/AUC для изучаемого препарата и препарата сравнения находятся в пределах 80 – 125%;а показателей Cmax – в пределах 70-143%.

Определение биоэквивалентности является основным требованием при регистрации дженериков, поскольку биоэквивалентные лекарственные средства можно заменять друг другом без коррекции дозировки и дополнительного терапевтического наблюдения (при идентичности показаний и инструкций к применению.


РЕГЛАМЕНТЫ ИЗУЧЕНИЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ.

Оценка биоэквивалентности ЛС в настоящее время считается основным методом медико-биологического контроля качества генерических препаратов. Для проведения таких испытаний утверждены:

  • Рекомендации по исследованию биодоступности и биоэквивалентности (Note for Guidance on the «Investigation of Biovailability and Bioequivalence», CРМР/EWP/QWP/1401/98, EMEA, 2001).
  • Руководство для регуляторных органов по лицензированию генерических лекарственных средств (A Manual for Drug Regulatory Authorities. Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference to Multisource (Generic) Products) ВОЗ, 1999).

Регламенты изучения биоэквивалентности в Российской Федерации:

  • Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств (Фармакологический государственный комитет Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ. Протокол № 23 от 26 декабря 1995 г.).
  • Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания (утв. Минздравсоцразвития РФ 10.08.2004)

Для оценки терапевтической эквивалентности оригинального препарата и генерика используют следующие методики:

  • Сравнительные фармакокинетические исследования (исследования биоэквивалентности) с участием здоровых добровольцев, в которых концентрация активного фармацевтического ингредиента и/или его метаболитов определяется как функция от времени в различных биологических жидкостях (плазме, крови, сыворотке или моче) с вычислением фармакокинетических показателей в виде AUC, C max, tmax;
  • Сравнительные фармакокинетические исследования на определенных животных;
  • Сравнительные фармакодинамические и/или клинические исследования с участием пациентов (исследования терапевтической эквивалентности);
  • Сравнительные исследования in vitro (как доказательство фармацевтической эквивалентности при наличии доказанной корреляции показателей in vitro и in vivo).

Исследования биоэквивалентности не проводятся в случае регистрации фармацевтически эквивалентных препаратов:

  • когда ЛС назначается парентерально в виде водного раствора, содержащего то же биологически активное вещество в той же молярной дозе, что и препарат сравнения;
  • когда фармацевтически эквивалентные препараты являются растворами (или порошками для приготовления раствора) для перорального применения (например: сиропы, эликсиры и настойки);
  • когда фармацевтически эквивалентные препараты являются газами;
  • когда фармацевтически эквивалентные препараты являются водными растворами, т.е. содержащими то же биологически активное вещество в той же молярной дозе ( н-р, глазные, ушные капли, местные средства, ингаляционные средства для небулайзеров или спреев).

Подтверждение эквивалентности in vivo (проведение исследования биоэквивалентности) необходимо в случаях, когда существует риск различий в биодоступности оригинального препарата и генерика (и как следствие - терапевтической неэквивалентности). Это касается препаратов:

  • для перорального применения системного действия с немедленным высвобождением в случае:
    -препараты для неотложной помощи
    -узкая терапевтическая широта(крутая кривая доза-эффект)
    -документально подтвержденные проблемы, касающиеся биодоступности или бионеэквивалентности, связанные с АФИ или его формами
  • для неперорального и непарентерального применения системного действия (трансдермальные пластыри, суппозитории, никотиновые жевательные резинки, гели тестостерона и внутривлагалищные контрацептивы);
  • с модифицированным высвобождением системного действия;
  • не в виде водных растворов, несистемного действия (например для орального, назального, офтальмологического, дерматологического или ректального применения) без системной абсорбции.

В этих случаях эквивалентность доказывается путем проведения сравнительных клинических, фармакодинамических или дерматофармакокинетических исследований и/или исследований in vitro.

Исследования биоэквивалентности – это сравнительные фармакокинетические исследования.

Оценка биоэквивалентности всех лекарственных препаратов (за иcключением токсичных препаратов) пpоводится на здоpовых добровольцах.

При проведении фармакокинетических исследований большое значение имеет валидация методик, оценка вариабельности и оптимизация интервалов времени забора проб. Обычно проводят открытое двухфазное перекрестное (исследуемый препарат и препарат сравнения) рандомизированное исследование с участием 18-24 (до 36) пациентов. Количество субъектов исследования определяется вариабельностью фармакокинетических параметров препаратов.

Между фазами исследования должен быть отмывочный период, достаточным для элиминации всего лекарственного препарата 1-го этапа исследования. Образцы крови должны быть отобраны с частотой, достаточной для оценки Cmax, AUC и других параметров. Отбор должен производится перед приемом дозы, по крайней мере 1–2 отбора до Cmax, 2 отбора при Cmax и 3–4 отбора во время фазы элиминации. Наиболее часто для оценки скорости и степени абсорбции в исследованиях биоэквивалентности используется форма кривой и площадь под ней (Cmax, Тmax, AUC).

Статистический метод для определения фармакокинетической биоэквивалентности базируется на установлении 90% доверительного интервала, который приближается к логарифмически преобразованному среднему значению в популяции (генерический препарат/препарат сравнения). 90% доверительный интервал по среднему геометрическому коэффициенту генерического препарата и препарата сравнения должен находится в пределах биоэквивалентности от 80 до 125%. Логарифмически преобразованные, зависимые от концентрации фармакокинетические параметры необходимо оценивать с применением анализа вариаций (ANOVA). Модель ANOVA обычно включает состав, период, последовательность или перенос с учетом субъективных факторов.

При регистрации генерических препаратов часто возникает ситуация, когда для регистрации заявлены разные дозировки в одной лекарственной форме. В этом случае допускается исследование биоэквивалентности с одной (любой) дозой воспроизведенного препарата, если:

  • качественный состав лекарственной формы, содержащей различное количество лекарственного средства, одинаков;
  • соотношение между содержанием лекарственного средства и вспомогательных веществ в лекарственной форме, содержащей различное количество лекарственного средства, одинаково;
  • технология производства препаратов, содержащих различное количество лекарственного средства, одинакова;
  • фармакокинетика лекарственного средства линейна в терапевтическом диапазоне;
  • кинетика растворения лекарственного средства для препаратов с различной дозировкой эквивалентна

Фармакодинамические исследования>

Такие исследования биоэквивалентности могут быть необходимыми:

  • если количественный анализ АФИ и/или метаболитов в биологических жидкостях не может быть проведен с достаточной точностью и чувствительностью
  • если показатели концентрации АФИ не могут использоваться как замена конечных результатов для демонстрации эффективности и безопасности определенного ЛС.

Например, для препаратов местного действия не существует реальной альтернативы проведению фармакодинамических исследований биоэквивалентности. Вариабельность фармакодинамических показателей всегда выше, чем фармакокинетических.Исследуемой реакцией должен быть фармакологический или терапевтический эффект, который имеет важность для задекларированных эффективности и/или безопасности.

Cравнительные kлинические исследования

Когда нет возможности провести исследования по фармакодинамике или фармакокинетике, надо проводить клинические испытания с целью демонстрации эквивалентности многоисточниковых препаратов (дженериков)и препаратов сравнения. Mетодология определения биоэквивалентности между ЛС при проведении клинических испытаний с участием пациентов с терапевтическим конечным результатом не так хорошо разработана, как для фармакокинетических исследований по биоэквивалентности. Однако можно определить некоторые важные пункты, которые необходимо включать в протокол:

  • целевые параметры, которые обычно представляют значимые клинические результаты(начальные данные и степень изменения);
  • размер допустимых границ должен определяться в зависимости от конкретного случая, учитывая определенные клинические условия. Они включают, кроме прочих, природное течение заболевания, эффективность существующего лечения и выбранный целевой параметр. В отличие от фармакокинетических исследований биоэквивалентности (в которых используются стандартные допустимые границы), размер допустимых границ в клинических испытаниях должен устанавливаться индивидуально в соответствии с терапевтическим классом и показаниями;
  • рекомендуется использовать те же статистические принципы доверительного интервала, что и в фармакокинетических исследованиях

Исследования in vitro

Термин биовейвер относится к порядку государственной регистрации ЛС, когда досье (заявка) утверждается, основываясь на доказательстве эквивалентности путем, отличным от исследований эквивалентности in vivo. Тест растворения, который первоначально использовался (и до сих пор используется) как метод контроля качества, теперь стал заменителем исследования эквивалентности некоторых категорий ЛС для перорального приема. Для таких препаратов (как правило, твердых лекарственных форм —ТЛФ, содержащих АФИ с извест- ными свойствами) сравнительные исследования подобия профилей растворения in vitro можно использовать для доказательства их эквивалентности. При этом большое значение имеет система биофармацевтической классификации (СБК), которая базируется на растворимости в воде и степени проникновения в стенку кишечника действующего вещества. Согласно СБК АФИ делятся на 4 класса:

  • Высокая растворимость, высокая степень проникновения;
  • Низкая растворимость, высокая степень проникновения;
  • Высокая растворимость, низкая степень проникновения;
  • Низкая растворимость, низкая степень проникновения.

Применяя тест растворения и учитывая эти два свойства АФИ (растворимость и проницаемость) можно оценить скорость и степень абсорбции АФИ из ТЛФ с мгновенным высвобождением.
На основании растворимости и проницаемости активный фармацевтический ингридиент, а также характеристик растворения твёрдых лекарственных форм, использование системы биофармацевтической классификации позволяет отказаться от проведения фармакокинетических исследований биоэквивалентности in vivo для некоторых категорий ЛС с немедленным высвобождением.

Тест растворения "in vitro” проводится в следующих случаях:

  • Для лекарственного средства, заявленного для регистрации в нескольких дозировках (кроме дозы, исследованной на биоэквивалентность);
  • Для лекарственного средства, произведенного на новой производственной площадке;
  • Для лекарственного средства с измененным составом вспомогательных веществ;
  • Для лекарственного средства пролонгированного действия;
  • Для лекарственного средства, регистрируемого на основании изучения сравнительной фармакокинетики и биодоступности на крупных животных.

«ОЦЕНКА ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯ.

Методически степень перехода лекарственного средства в раствор определяют в условиях, описанных для данного препарата в соответствующей фармакопейной статье, для нескольких (не менее трех) временных точек, расположенных равномерно в интервале времени исследования. Последняя точка профиля должна соответствовать моменту перехода в раствор не менее 90% лекарственного средства или фазе насыщения процесса.

Эквивалентность кинетики растворения лекарственного средства оценивают, исходя из фактора сходимости (f2), который рассчитывают по уравнению:

f2 = 50 × log {[1+(1/n) × (i – i)2]-0,5 × 100};

где n - число временных точек;

i – количество лекарственного средства, перешедшее в раствор из препарата сравнения в i-той временной точке ( в среднем, в процентах);

i- количество лекарственного средства, перешедшее в раствор из исследуемого препарата в i-той временной точке (в среднем, в процентах)» Взято из презентации :

«Современные требования к разработке протоколов и составлению отчетов по клиническим исследованиям биоэквивалентности генериков» Зебрев Александр Иванович, руководитель лаборатории ИДКЭЛС ФГБУ «НЦ ЭСМП» МЗСР


Cтатья подготовлена также на основе материалов ВОЗ по проведению теста растворения, биоэквивалентности лекарственных средств и системе биофармацевтической классификации.